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Pasta base de cocaína (paco): cómo y porqué llegó a la Argentina para ser hoy una problemática creciente. La nueva estrategia de reducción de daños, despenalizar y regular

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Asfixia por ahorcadura, su fisiopatología

Dr Ariel Rossi

Doctor de la Universidad de Buenos Aires, área Medicina Legal y Toxicología. Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Doctor en Ciencias Médicas. Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de la Plata. Especialista en Medicina Legal. Especialista en Cirugía General. Especialista en Cirugía de Cabeza y Cuello. Especialista en Clínica Médica. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

Resumen

Se revisan los mecanismos y la fisiopatología que producen la asfixia por ahorcadura, analizando la importancia de los mecanismos metabólicos, que se ven alterados con la compresión del paquete vascular cervical.

Palabras claves. Asfixia, Ahorcadura, Fisiopatología.

Asphyxia by Hanging, its Pathophysiology

Summary

The mechanisms and pathophysiology of hanging asphyxia are reviewed, analyzing the importance of metabolic mechanisms altered by compression of the cervical vascular bundle.

Keywords. Asphyxia, hanging, pathophysiology.

Introducción

Etimológicamente el término asfixia deriva del griego y significa literalmente falta de pulso.II De un modo genérico entendemos por tal a todo cuadro caracterizado por una detención de la función respiratoria. Las asfixias por ahorcadura son una causa de muerte violenta. Es producida por un elemento constrictor que rodea el cuello y cuyo extremo se encuentra sujeto a un punto fijo, actuando como fuerza de tracción el propio peso del cuerpo. Se las divide en completa e incompleta. Completa: El cuerpo se encuentra totalmente suspendido, sin tener ningún punto de contacto con el suelo u objeto alguno.

Incompleta: Alguna parte de cuerpo toma contacto con algún punto de apoyo del entorno. Según su etiología médico legal, la ahorcadura puede ser suicida, accidental, homicida o judicial. Se dice habitualmente que la muerte por ahorcadura no tiene lugar siempre por el mismo mecanismo. Se describe que, según las circunstancias del caso pueden intervenir, aislados o conjuntamente, un mecanismo asfíctico, un mecanismo circulatorio o un mecanismo nervioso. Si bien es cierto que el mecanismo asfíctico y el nervioso se pueden sumar en mayor o menor medida al vascular, nosotros consideramos que este último mecanismo, el vascular, es determinante, ya que las alteraciones fisiológicas que produce la falta de circulación sanguínea cerebral llevan en pocos segundos a trastornos -en primer lugar, a la pérdida de conciencia-, que con el paso de escasos minutos devienen en alteración irreversibles que determinan la muerte.

Mecanismo vascular

El cerebro tiene un patrón único de circulación sanguínea que está abastecido directamente por sangre de la aorta, formando un intrincado sistema de arterias (Polígono de Willis) que perfunden todo el tejido cerebral, llevando cerca del 15% del total de la fracción de eyección cardíaca hacia el cerebro.1 El tejido cerebral representa menos del 2% del total del peso corporal (1,3 - 1,5 kg), sin embargo, consume cerca del 20% del oxígeno disponible en el cuerpo.2-6 La elevada demanda metabólica del cerebro en condiciones normales requiere un flujo de sangre de alrededor de 45-50 ml/100g/min en un rango que va desde 20 ml/100g/min en la sustancia blanca, y hasta 70 ml/100g/ min en la sustancia gris.7-11

En circunstancias normales, cuando el flujo sanguíneo cerebral desciende a niveles menores de 18-20 ml/100g/min, la función eléctrica de las células nerviosas comienza a fallar por la disminución del aporte de oxígeno y glucosa.12-14 El equilibrio adecuado entre la perfusión cerebral, presión arterial media y la presión intracraneal asegura un suministro adecuado de oxígeno a los tejidos hasta que llega al límite crítico, es decir, por debajo de los 50 mmHg.15-19 La demanda de sustratos que requiere el cerebro, en especial el oxígeno y la glucosa, debe ser siempre abastecida, ya que el cerebro es virtualmente un tejido aerobio obligado.18-22

La constricción del cuello por el lazo da lugar a una compresión de los vasos cervicales y la tráquea, lo que se traduce en alteraciones circulatorias encefálicas, que desempeñan un papel importante en la producción de la muerte. Este mecanismo es también causa de la pérdida brusca del conocimiento en escasos segundos, aun en las suspensiones incompletas. Desde las experiencias de Hofmann en la segunda mitad del siglo XIX se conoce que la presión necesaria para obstruir los vasos cervicales es: Venas yugulares 2 kg.; arterias carótidas 5 kg.; tráquea 15 kg.; arterias vertebrales 30 kg. Es decir, que aun en la ahorcadura incompleta, en que no actúa como fuerza todo el peso del cuerpo, se origina una presión suficiente para originar trastornos considerables de la circulación cerebral.

En las ligaduras atípicas, con parte del lazo entre los labios o con nudos a los lados del cuello, con una presión intravascular de 170 mmHg, las cargas de 5 a 10 kg de peso corporal fueron suficientes para cerrar al menos dos de las cuatro arterias que irrigan el cerebro.29 Debemos recordar que la presión venosa central varía de 0 a 12 cm de H2O (0 a 12 gr) y la presión arterial de 80 a 120 mmHg (1 a 1,6 kg). Aun cuando la circulación por las arterias vertebrales se encuentre indemne, la misma no es suficiente por sí sola para irrigar todo el cerebro, sumado a la imposibilidad de que la circulación sea efectiva al estar ocluidas las venas yugulares.

Tan importante es mantener la presión arterial a nivel cerebral que, por ejemplo, cuando una persona cambia de postura, del decúbito a sentada o de pie, la modificación de escasos 20 a 25 centímetros de la columna sanguínea (de la raíz aórtica a la base del cráneo) es suficiente para que disminuya la presión arterial, que puede llevar a un desmayo (síncope), y habitualmente se producen mareos como ocurre al levantarnos rápidamente de la cama. Si esa caída de la presión arterial es absoluta, como en el caso de la ahorcadura con la oclusión venosa y/o arterial, se produce hipoxia cerebral y las células comienzan a morir apenas 5 minutos después de la interrupción del suministro de sangre y por lo tanto de oxígeno y glucosa.30

Mecanismo traqueal

Debemos recordar que la asfixia por ahorcadura, excepcionalmente se produce por la compresión directa de la tráquea o laringe, ya que a consecuencia de la elasticidad de la piel el peso del cuerpo hace que el lazo se desplace hacia arriba, quedando en una situación demasiado elevada. Lo frecuente es que el mecanismo asfíctico sea debido a la compresión que se realiza sobre el hioides, que es desplazado hacia atrás, dando origen a una retropropulsión de la lengua, la cual, al aplicarse sobre la pared posterior de la faringe ocluye la glotis, lo que impide la entrada de aire a los pulmones. Si bien cada persona es un mundo, y hay algunas que se han entrenado para poder aumentar la capacidad de suspender la respiración, habitualmente el límite que una persona puede tolerar sin respirar ronda los 2 a 3 minutos antes de que la sangre comience a perder el oxígeno por el consumo tisular. En las personas que se han entrenado, este tiempo puede superar los 10 minutos, llegando hasta los 20 minutos. Hay que tener presente que un traqueostomizado también se puede ahorcar, explicando de este modo que, a nuestro juicio y en todos los casos, es el mecanismo vascular el determinante de la muerte, al alterarse los metabolismos del oxígeno y de la glucosa.

Mecanismo nervioso

En la ahorcadura se producen también acciones sobre el sistema nervioso que colaboran con la muerte:

a)Acción vagal por estímulo directo del elemento constrictor sobre el nervio neumogástrico.

b) Acción inhibitoria refleja por contusión laríngea o en la estimulación del seno carotídeo.

c) Acción sobre la porción cervical de la médula o el bulbo, donde la ahorcadura produce la luxación o fractura de las vértebras cervicales.

El seno carotídeo se encuentra al lado del cartílago tiroides, en el borde anterior del músculo esternocleidomastoideo. Está formado por una dilatación en el origen de la arteria carótida interna. En la pared de los vasos se encuentran barorreceptores que registran la presión arterial y permiten una rápida contrarregulación refleja ante cambios de presión. De este modo se evitan fluctuaciones mayores de la presión arterial. Con compresiones locales que estimulan los receptores se desencadenan taquicardia, vasoconstricción, taquipnea y liberación de catecolaminas. Se pueden observar reacciones inversas ante aumentos de presión, ya que los impulsos nerviosos de la pared del seno carotídeo se conducen a través de ramas del nervio glosofaríngeo hasta el bulbo raquídeo. Desde allí se produce bradicardia en 1-2 segundos a través del nervio vago.31 El reflejo puede desencadenarse tanto por una presión local sobre el seno carotídeo como por una elongación de la arteria carótida en esta región. El estiramiento de la pared vascular (reflejo de estiramiento) produce una caída inmediata de la presión arterial y bradipnea. Los sujetos pueden desmayarse debido a la isquemia cerebral. Estas compresiones y estiramientos representan un factor fisiopatológico adicional como resultado de la reducción del flujo sanguíneo cerebral al aplicarse fuerza contra el cuello.32 Sin embargo, en casos de ahorcamiento, este mecanismo reflejo prácticamente no tiene importancia, ya que la hipoxia cerebral se debe principalmente a la compresión directa de las arterias. No se han demostrado muertes en personas sanas atribuibles únicamente a un comportamiento reflejo.33 El reflejo del seno carotídeo rara vez es hiperactivo. Estas afecciones se conocen como síndrome del seno carotídeo. El síndrome se ha encontrado con mayor frecuencia en personas mayores de sesenta años. En casos raros es posible un paro cardíaco sincopal como resultado. El aumento de la activación del reflejo también se remonta a cambios arterioescleróticos en la arteria carótida.34-36 

Fisiopatología

El tejido cerebral es altamente dinámico en términos de actividad eléctrica y demanda de energía. De esta manera, el cerebro es el órgano que consume más energía y usa grandes cantidades de energía metabólica para el proceso de la información, basado únicamente en la participación de dos sustratos: la glucosa y el oxígeno. El mantenimiento de la activad metabólica cerebral es altamente costoso y no existen reservas suficientes para mantener esta alta actividad metabólica.37

Metabolismo cerebral, el oxígeno

A mediados del siglo XIX, William StokesIV sugirió que la isquemia causa coma,38 en tanto que Charles-Édouard Brown-SéquardV establecía la vulnerabilidad del tejido cerebral a la anoxia, así como la revivificación del cerebro anóxico por la sangre oxigenada.39 Estas observaciones implicaban que la neurona es muy vulnerable a la anoxia. Paul EhrlichVI insistió en 1885 en la intensa actividad reductora de la materia gris cerebral, y demostró que la materia gris cerebral reduce rápidamente el azul de alizarina a un compuesto incoloro. Ehrlich se dio cuenta de que la materia gris necesita gran cantidad de oxígeno.40 En 1896 Gheorghe MarinescuVII estudió las lesiones neuronales producidas por la anoxia.

En 1909 hizo hincapié en la especial susceptibilidad de la materia gris al daño por anoxia, que vinculó al intenso aprovechamiento de oxígeno necesario para mantener tanto la estructura como la función del tejido nervioso.41 La interrupción total del flujo sanguíneo que recibe el encéfalo provoca la pérdida del conocimiento en escasos segundos,42 de 3 a 10 segundos, debido a que la falta del oxígeno aportado a las células cerebrales suprime la mayor parte de su metabolismo. La tasa de utilización del oxígeno por parte del tejido cerebral permanece dentro de unos límites estrechos: es casi exactamente de 3,5 (± 0,2) ml de oxígeno cada 100 g de tejido cerebral por minuto. Los experimentos han demostrado que el descenso en la presión parcial de oxígeno (Po2) del tejido cerebral por debajo de unos 30 mmHg (el valor normal es de 35 a 40 mmHg) comienza de inmediato a incrementar el flujo sanguíneo que recibe.

Esto no deja de ser una suerte, pues el funcionamiento cerebral sufre una perturbación a valores no mucho menores de la Po2, especialmente si llega a menos de 20 mmHg. A estos niveles tan bajos puede aparecer incluso un coma.43-44 Los hallazgos fisiológicos fueron confirmados en gran medida en las ejecuciones por ahorcamiento. La pérdida de conciencia se produjo unos segundos después de la compresión cervical.

La actividad cardiovascular se determinó hasta 20 minutos después de la estrangulación.45 Pérdida total de conciencia entre los 8 y 18 segundos de interrupción de la circulación cerebral.46-47 En un estudio realizado por R. Rossen en 1943 se informó sobre 126 observaciones realizadas a hombres jóvenes y sanos a los que se les colocó un manguito en el tercio inferior del cuello para estrangularlos. Se produjo una presión de 600 mmHg mediante un inflado rápido del manguito, suponiendo que se producían compresiones de las arterias carótidas comunes y de las arterias vertebrales. No se comprimió la tráquea. El tiempo de compresión fue de 10 segundos en cada caso. Los sujetos, que todavía estaban conscientes, ya no podían realizar ningún movimiento ocular aleatorio después de 5-6 minutos.48 Para que el cerebro metabolice la glucosa y las células cerebrales mantengan su actividad es esencial un aporte continuo de oxígeno.

La interrupción del flujo sanguíneo priva al tejido cerebral de oxígeno y de glucosa. Para que las células sufran daño o mueran, el cerebro tiene que estar privado de oxígeno durante algunos minutos. La suspensión del flujo de oxígeno (anoxia) durante períodos de aproximadamente 5 a 8 minutos produce daño cerebral irreversible.

Si persiste la interrupción del flujo sanguíneo, la hipoxia o anoxia cerebral se convierte en el factor dominante que conduce al daño cerebral permanente y finalmente a la muerte. La capacidad de almacenar oxígeno se agota a los 10 segundos, ya que el metabolismo aeróbico produce 36 moles de ATP por mol de glucosa, y la vía anaeróbica solo 2 moles de ATP. Esto hace que la bomba Na-K que consume del 50% al 95% del ATP producido por la vía aeróbica, deje de funcionar. Hay que recordar que el encéfalo necesita 70 ml/100gr/min de flujo sanguíneo para poder funcionar, con una tensión arterial media promedio de 60 mmHg.

Las alteraciones de estos parámetros producen ingreso de Na+ y Ca2+ a la célula.49-52 La extrema fragilidad de las neuronas a la falta de oxígeno hace a este proceso irreversible que lleva a la necrosis isquémica del encéfalo y a la muerte.53,VIII La corteza cerebral utiliza alrededor de 10 veces más sangre que la materia blanca. Si el flujo sanguíneo cae a < 15 mL de sangre/min/100 g de cerebro, el resultado es un daño cerebral irreversible.54 El aumento de la demanda de oxígeno puede ser significativo debido al aumento de la liberación de adrenalina. En estado de reposo la adrenalina y la noradrenalina fluyen desde la médula suprarrenal a una tasa de alrededor de 70 ng/min/kg de peso corporal.

El nivel sérico de adrenalina es inferior a 100 ng/l en condiciones normales. Los esfuerzos físicos y psíquicos excepcionales, los traumatismos de todo tipo, incluso los estados de asfixia, tienen un efecto considerable sobre el sistema nervioso simpático. Lo mismo se aplica a las situaciones de lucha y estrés y va acompañado de un aumento sustancial de la demanda de oxígeno. Además, hay que tener en cuenta que las altas concentraciones de adrenalina pueden provocar arritmias y un posible paro cardíaco.

Metabolismo cerebral, la glucosa

En 1917, Hans WintersteinIX y Else HirschbergX descubrieron la capacidad de aprovechamiento de glucosa por el tejido nervioso.55-56 El consumo continuo de glucosa por el cerebro durante la vida fue demostrado por Harold Himwich y colaboradores en 1939.58 La isquemia cerebral causa rápidamente la pérdida de conciencia, bastan pocos segundos, pero no hay daño irreparable hasta que la isquemia no se prolonga por varios minutos.58-60 El cerebro es uno de los órganos del cuerpo que más energía consume. Aunque solo supone el 2% del peso corporal de una persona, consume el 20% de la energía que nuestro cuerpo genera. La glucosa es el principal sustrato para la generación de energía en el cerebro.

Los mecanismos metabólicos del tejido cerebral permiten metabolizar la glucosa 10 veces más rápido que el resto de los tejidos. Aunque el tejido del cerebro debe tener un aporte constante de glucosa para funcionar, no puede almacenarla para disponer de una reserva de energía. El metabolismo del cerebro es completamente dependiente de la glucosa, ya que los ácidos grasos no atraviesan la barrera hematoencefálica. Durante momentos de baja glucosa (como el ayuno) el cerebro utilizará principalmente los cuerpos cetónicos como combustible con un menor requerimiento de glucosa. El cerebro no almacena la glucosa en forma de glucógeno como, por ejemplo, el músculo esquelético. Para hacer frente a las grandes demandas de energía del cerebro, la glucosa es trasportada por el sistema arterial en forma continua. El tejido cerebral no puede almacenar energía en forma de fosfatos de alta energía como lo hacen otras partes del cuerpo.

En consecuencia, un cese de la perfusión cerebral que dure 3 a 5 segundos puede resultar en síncope y seguidamente en un paro cardiorrespiratorio si no se restablece la circulación cerebral.43-44 Se necesitan alrededor de 5,3 mg/min de glucosa cada 100 g de cerebro para el funcionamiento del sistema nervioso central. Las reservas de glucosa y ATP de las neuronas se agotan al cabo de 5 minutos. Las consecuencias son trastornos del potencial eléctrico de membrana, que es esencial para la transmisión de información en el sistema nervioso.61

Conclusiones

La ahorcadura lleva a la muerte que se produce por la abolición de la perfusión sanguínea del cerebro y el tronco encefálico. La capacidad de almacenar oxígeno se agota a los 10 segundos. El metabolismo aeróbico produce 36 moles de ATP por mol de glucosa, la vía anaeróbica solo 2 ATP, esto produce una falla de la bomba de sodio-potasio, que consume del 50% al 95% del ATP producido por la vía aeróbica. El encéfalo necesita 70 ml/100 gr/min de flujo sanguíneo para poder funcionar, con una Tensión Arterial Media promedio de 60 mmHg. Alteraciones de estos parámetros producen ingreso de Na+ y Ca++ a la célula, con el consiguiente edema que termina superando la presión sanguínea y determina el cese de la circulación. La extrema fragilidad de las neuronas a la falta de oxígeno hace a este proceso irreversible, que lleva a la necrosis isquémica del encéfalo y la muerte.

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Distintas patologías debidas a Candida albicans y a Geotrichum candidum

Dres Ángel Alonso, Krikor Mouchián, Julio F. Albónico, Pablo A. Riquelme

Div. Alergia e Inmunología - Hospital de Clínicas - Universidad de Buenos Aires - Sociedad Científica Argentina Asociación Química Argentina - Academia Nacional de Ciencias de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

Resumen

Se exponen las diferentes propiedades biológicas de ambos hongos y el papel que ellas juegan en distintas patologías humanas.

Palabras claves. Hongos, hifas, glucoproteínas, microbiota, piel y mucosas.

Different Pathologies Caused by Candida albicans and Geotrichum candidum

Summary

The different biological properties of both fungi and the role they play in different human pathologies are presented.

Keywords. Fungi, hyphae, glycoproteins, microbiota, skin and mucosa.

Abreviaturas

Ca: Candida albicans.

SAP: Aspartil proteinasas (codificadas por 10 genes).

PL: Fosfolipasas.

Gc: Geotrichum candidum.

UNP/mL: Unidades de nitrógeno proteico/mL.

SDS-PAGE: Dodecil-sulfato.

SAP: Aspartil proteinasas, codificadas por 10 genes.

PL: Fosfolipasas.

DTT: Dithiothreitol.

SDS-PAGE: Dodecil-sulfato.

BCIP: 5-Br-4-cloro-3-indolil-fosfato.

PRU: Phadebas RAST Units.

DTT: Tubo de drenaje transtimpánico.

PMSF: Fluoruro de fenilmetilsulfonilo. suero

ELISA: Prueba de laboratorio que se usa para detectar anticuerpos en la sangre.

Anti-IgE: Anticuerpo monoclonal.

PRU/ml: Unidad de medida de la inmunoglobulina.

Introducción

Landida albicans (Ca) es un hongo diploide en forma de levadura perteneciente a la familia de los Saccharomycetales. Es un organismo comensal que forma parte de la microbiota normal de los aparatos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario, pero al disminuir la inmunidad del portador se hace patógeno y cambia de levadura a hifa filamentosa. Actúa en la digestión de los azúcares, por la fermentación, por ello, su importancia en los diabéticos. Posee 2 familias de enzimas degradativas asociadas con la invasión. Son las aspartil proteinasas (SAP, codificadas por 10 genes) y las fosfolipasas (PL). Las SAP de la pared celular hidrolizan proteínas como colágeno, laminina, fibronectina, mucina, lactoferrina e inmunoglobulinas. Así, evade la respuesta inmune. SAP 1, 2 y 3 son secretadas por levaduras, dañan tejidos e invaden el epitelio oral y la epidermis. SAP 4, 5 y 6, producidas por hifas, provocan infección sistémica. Las fosfolipasas, o PLA, PLB, PLC y PLD, siendo PLB1 necesaria para la virulencia e invasión pues hidroliza las uniones éster de los glicero-fosfolípidos de la membrana celular del hospedero.1-3-4-6-7 Geotrichum candidum (Gc) es un hongo asociado a la piel, mucosas y heces. Es un organismo del suelo, agente de la enfermedad humana geotrichosis, y de la pudrición ácida de cítricos, tomates y zanahorias. Es utilizado en la producción de quesos y yogures. En 2001 se publicó que G. candidum podía consumir el policarbonato de los CD y DVD. Se conoce que Ca produce reacciones inmediatas y tardías de hipersensibilidad tanto cutáneas como respiratorias, en personas sensibles a sus antígenos, como en los animales de experimentación. Considerando que Gc es una levadura del mismo orden taxonómico que Ca, y que su patogenia es poco frecuente salvo en inmunocomprometidos, se decidió estudiar sus proteínas y hexosas al igual que su antigenicidad en los humanos, y en los animales de experimentación.

Materiales y métodos

Tanto Ca como Gc fueron identificados por sus colonias y morfologías teñidas con coloración de Gram, y las fermentaciones de la glucosa, maltosa, sacarosa y lactosa. En ambos casos, se preparó un extracto con 10.000 UNP/ mL (Unidades de nitrógeno proteico/mL), según Frugoni, para el fraccionamiento por columna de Sephadex G-50, mientras que una dilución 1/10 fue preparada para las testificaciones cutáneas en pacientes con rinitis perenne y asma bronquial, y para los sujetos sanos que integraron el grupo control.2-5 Pacientes: 20 varones entre 25 y 48 años, con rinitis perenne y asma bronquial, no fumadores, con antecedentes heredofamiliares de enfermedad respiratoria atópica, que nunca realizaron inmunoterapia específica, y que solo empleaban antihistamínicos por la vía oral y aerosolterapia con salbutamol y beclometasona integraron el grupo experimental, mientras que otros 20 varones entre 22 y 50 años, sin padecimiento respiratorio alguno, no fumadores y sin antecedentes personales o heredofamiliares de enfermedad atópica respiratoria constituyeron el grupo control, a los fines de valorar la hipersensibilidad a las pruebas cutáneas con los antígenos de Ca y Gc, obtenidos por pasajes en columnas de Sephadex G-50 y de DEAE-celulosa, y, de las glucoproteínas antigénicas de ambos hongos.8-10-11-12

Testificaciones cutáneas: Los extractos de Ca y de Gc, al igual que las fracciones obtenidas por las columnas de Sephadex y de DEAE-celulosa se esterilizaron por filtros Millipore de 0,22 µ antes de ser utilizadas en las pruebas intradérmicas de 0,02 mL en la piel del brazo, al igual que el habón control positivo de histamina 1/1000 y el habón control negativo de solución fisiológica estéril pH 7,2. Se leyeron a los 20 min., siendo positivo todo eritema-habón de 5 mm o más, en comparación con el habón positivo de histamina y el negativo de solución fisiológica. Se valoraron las reacciones a las 48 h con la producción de una induración propia de las reacciones de tipo tardío. Inmunizaciones en animales: Conejos albinos adultos fueron inmunizados -por separadocon 0,5 mL del extracto puro de Ca más 0,5 mL del adyuvante de Freund completo, por un lado, y con 0,5 mL del extracto puro de Gc más 0,5 mL del mismo adyuvante, por vía intradérmica en la piel del lomo, por el otro, repartiendo las inoculaciones en habones de 0,20 mL por vez.

Luego de 8 semanas de inmunizaciones, se tomó una muestra de sangre de la vena central de la oreja de cada animal, y luego de detectar la presencia de anticuerpos por medio de la técnica de Ouchterlony, se procedió a la sangría de los animales por punción cardíaca bajo anestesia general. Los diferentes inmunosueros obtenidos se guardaron a -20 ºC, en recipientes de 5 mL cada uno, debidamente rotulados como Antisuero-anti-Ca y Antisuero-anti-Gc.

Fraccionamiento en columna de Sephadex G-50: Una columna de 480 mm x 10 mm se eluyó con un buffer de ClNa 0,15 M con fosfato a pH 8 y a 4 ºC. Un mililitro y medio del extracto puro de Ca (y en otro pasaje con igual volumen de Gc), y, alícuotas de 1,5 mL se obtuvieron, a lo largo de todo el pasaje, y se leyeron por absorbancia a 280 nm de DO en un espectrofotómetro LKB Uvicord. Así se detectaron las proteínas, mientras que las hexosas fueron determinadas por el método del indol usando como solución estándar una mezcla de galactosa-manosa, y lectura en el espectrofotómetro a 470 nm de DO. Como marcadores proteicos se utilizaron: albúmina sérica bovina (66 kDa), ovoalbúmina (45 kDa), tripsinógeno (24 kDa) y lisozima (14,3 kDa).

Fraccionamiento por columna de intercambio iónico: Dos mililitros del primer pico obtenido por Sephadex G-50 (de ambos antígenos) fueron concentrados por perevaporación, dializados contra un buffer de fosfato 0,01 M de pH 8, y pasados luego por una columna de DEAE-celulosa de 380 mm x 25 mm. La elución se realizó con un buffer fosfato desde 0,01 M →0,2 M y de pH 8 →6. Los contenidos de proteínas y de hexosas se midieron como se detalló anteriormente.33

Técnicas inmunológicas: Los extractos de Ca y de Gc, y las fracciones obtenidas por Sephadex y por DEAE-celulosa, fueron testificados frente a un antisuero de conejo anti-Ca y otro anti-Gc, por Ouchterlony y la inmunoelectroforesis, para valorar su antigenicidad en los animales y las propiedades de los anticuerpos, empleando los antisueros sin diluir.35 Para la cuantificación de las proteínas se empleó el método de Bradford, con cada extracto y con el pico más significativo de las columnas, empleando como una solución de control a la albúmina sérica bovina.9

SDS-PAGE con gelatina: A minigeles de 10 x 10 cm cada uno y un espesor de 1,5 mm de acrilamida al 10%, según Laemmli, le agregamos gelatina al 0,15%. Una vez sembrados, se sometieron a 120 V por 2 horas. Cuando el control de azul de bromofenol llegó al final de la corrida, esta se detuvo, y los geles se lavaron 2 veces en agua destilada con Triton-X-100 al 0,1%, por 15 minutos cada lavado, y se incubaron a 37 °C en un buffer MES (2-(N-morpholino) etanoácido sulfónico a pH 6, en Tris AcH 100 mM a pH 3,5 y en Tris ClH 100 mM a pH 8,5, siempre con dithiothreitol (DTT) al 0,5 mM. La reacción se detuvo y las proteínas se colorearon con azul brillante de Coomasie R-250 en metanol-ácido acético-agua en las proporciones 5:1:5 (v/v/v) a la temperatura ambiente.

Luego se decoloraron con metanol al 20% y ácido acético al 10%, y las bandas activas se observan sin color sobre un fondo azul intenso. Luego, los lavados e incubaciones se hicieron con y sin inhibidores de las actividades proteásicas y gelatinolíticas, que fueron: el E-64 en 100 mM, el TLCK en 0,5 a 1 mM, el TPCK en 0,5 a 2 mM, el PMSF en 2 mM, la leupeptina en 100 mM, la orto-fenantrolina 1 mM y la pepstatina-A 100 mM. Los marcadores proteicos fueron: la fosfolipasa b (97,4 kDa), la ASB (66 kDa), la ovoalbúmina (45 kDa), la anhidrasa carbónica (29 kDa), el inhibidor de la tripsina (21,5 kDa) y la lisozima (14,4 kDa). Cuando se valoró el efecto inhibidor de la actividad enzimática y gelatinolítica, antes y después de las absorciones, se utilizaron: la alfa-2-macroglobulina (180 kDa), la beta-galactosidasa (120 kDa), la fructosa-6-fosfokinasa (84 kDa), la piruvatokinasa (66 kDa), la fumarasa (55,3 kDa), la lactato-dehidrogenasa (43,6 kDa) y la triosa-fosfoisomerasa (30 kDa), que actuaron como patrones comparativos para estimar su peso molecular. Para detectar la actividad enzimática se empleó la técnica de J. J. Cazzulo, con un sustrato de 0,3 mM de Bz-Pro-Phe-Arg-pNa (Bz-PFR-pNa). Ninguna muestra corrida en los geles fue reducida o calentada antes de ser sembrada.

Western-blots: Las muestras, tratadas o no con DTT, se corrieron en un gel de poliacrilamida al 10% con dodecil-sulfato (SDS-PAGE), electrotransferidas a membranas de nitrocelulosa, lavadas una hora en un buffer de Tris-solución fisiológica pH 7,6 conteniendo ASB al 2%, y luego, incubadas con los antisueros contra Ca y Gc al 1/250, en el caso de los de conejo, y al 1/10 en los humanos alérgicos. Luego de la incubación nocturna, se lavaron las membranas 3 veces y se incubaron, con una IgG de cabra anti-conejo al 1/3000 conjugada con fosfatasa alcalina -las tratadas con los sueros de conejo-, y con una IgG de conejo anti-IgE humana específica para cadena ε al 1/500 las de los sueros humanos conjugada con fosfatasa alcalina. El revelado se hizo con nitroblue de tetrazolio, y con 5-Br-4-cloro-3-indolilfosfato (BCIP), coloreando las bandas positivas con anticuerpos, y, los anti-anticuerpos marcados.13-14-15-16-18

Absorciones de los inmunosueros y ELISA: Un mililitro del suero del paciente atópico con sensibilidad a Ca y a Gc fue incubado a 37 ºC en un baño de María con un mililitro de extracto de Ca 1/10 durante una hora. Luego se centrifugó a 500 r.p.m. por 5 minutos, y el sobrenadante se trasvasó a un recipiente y se guardó a -20 ºC, rotulándose: suero A. Lo mismo se realizó con otro mililitro del suero del mismo paciente, que se incubó con un mililitro del extracto de Gc, durante igual tiempo, con idénticos pasos, rotulándose: suero B. Los sueros A y B, fueron testificados por ELISA empleando como antígenos a Ca y a Gc, por separado, para valorar si la absorción había modificado la cantidad de anticuerpos antiCandida y anti-Geotrichum previos. Estos sueros A y B se sometieron al SDS-PAGE y Western-blots para valorar la existencia o no de las bandas detectadas antes de las absorciones respectivas, así como para analizar si la gelatinólisis había inducido cambios o no.19-22

Radioinmunoensayos: La IgE sérica total se midió con el PRIST (Phadebas, IgE kits, Pharmacia Chemicals, Uppsala, Suecia), en KU/L, mientras que las IgE específicas para Ca y Gc se midieron por RAST donde se usaron 12,5 mg/mL de cada antígeno por separado, unidos covalentemente a discos de celulosa (Whatman Nº 1) con bromuro de cianógeno. Se midieron en unidades RAST de acuerdo a las clases 0, 1, 2, 3 y 4, correspondiendo a 0,35; 0,70; 3,50 y 17 PRU (Phadebas RAST Units) respectivamente.36 Resultados La columna de Sephadex G-50 de Ca reveló un pico proteico a 280 nm de densidad óptica entre los tubos 8 y 11, y 3 de hexosas entre los tubos 30, 44 y 82 a 470 nm de DO.

En la columna de DEAEcelulosa, se vieron 4 picos proteicos en los tubos 25, 45, 70 y 90, mientras que se detectaron 5 picos de hexosas 30, 75, 100, 160 y 180, según la variación del buffer desde un pH de 8 hasta 6 y de 0,01 M hasta 0,2 M, que correspondían a 10.000, 6000, 3000, 1500 y 4000 mcg%, respectivamente. La columna de Sephadex G-50 de Gc reveló un pico proteico entre los tubos 45 y 55, a 280 nm de DO, y 3 picos de hexosas en los tubos 11, 33 y 55, con 8000, 9.000 y 26.000 mcg% de glúcidos a 470 nm de DO, mientras que la de DEAE-celulosa solo reveló una proteína en el pico 55 y una hexosa en el 33.

Las testificaciones cutáneas de los alérgicos revelaron 18/20 positivos con el extracto total de Ca, como con sus fracciones 11 y 44 de Sephadex, y las 30, 75 y 180 de DEAE-celulosa. El extracto de Gc fue positivo sólo en 7/20, siendo las proteinas 45 y 55 las más notorias de Sephadex, mientras que con DEAE-celulosa solo el pico 55 y la hexosa 33 fueron significativas. Todo el grupo control fue negativo en las pruebas cutáneas con idénticos antígenos, salvo 4 pacientes de este grupo que concurrieron a las 48 h de la inoculación con una reacción local de Ca levemente indurada que no superaba los 5 mm.

El SDS-PAGE, los Western-blots y la gelatinólisis revelaron que Ca posee su actividad entre los 45 y 66 kDa, siendo proporcional a la cantidad del antígeno; por ejemplo, 1,15, 1,30 y 4,6 mg. La menor actividad se registró en los 32 kDa. Un ensayo preliminar, con el sustrato Bz-Pro-Phe-Arg-pNa, Ca exhibió una actividad de 2,7 U/min/mg, con una actividad proteásica por la Arg en la posición 1, que sería el sitio de clivaje. La proteólisis de Ca se analizó a 3 pHs (3,5; 6 y 8,5) siendo la mayor a pH 6, la menor a pH 8,5 y ninguna a pH 3,5. Los patrones a pH 6 fueron similares con el buffer Tris-AcH 100 mM o el MES 100 mM. En un gel se cargaron 2,3 mg de proteína pura de Ca, se sometió a electroforesis y, al detenerla, el gel se cortó en tiras que se incubaron con los inhibidores de las proteasas por 20 h, mientras que otras tiras control no se incubaron. La actividad a pH 6 fue muy sensible al TLCK, como las bandas entre 45 y 66 kDa y también la de 32 kDa. El E64 y el TLCK inhibieron totalmente, pero el TPCK y la leupeptina solo parcialmente, lo que sugiere que posee peptidasas del tipo cisteína. Además, hay una banda de alto peso molecular que no se inhibe por los inhibidores para cisteína, aspártico o metaloproteasas, pero la inhibe TLCK, posiblemente sea una serina símil tripsina.

Cuando Ca fue separada por SDS-PAGE y transferida a las membranas de nitrocelulosa e incubada con los antisueros específicos de conejo y de humanos alérgicos que revelaron pruebas cutáneas positivas, y reincubados con los antianticuerpos respectivos en los Western-blots, las bandas con pesos moleculares aproximados de 180 kDa, 110 kDa, 65 kDa, 45 kDa y 33 kDa, mostraron reactividad positiva, lo que las involucra en la respuesta inmune en los conejos y en los humanos alérgicos. Similar resultado se logró al procesar las muestras con el DTT o sin él. La actividad proteásica y gelatinolítica del Gc reveló 6 a 8 bandas entre los 22 y 96 kDa, con una proteólisis a pH 5 y una gelatinolisis muy sensible al TLCK y al PMSF, revelando una actividad de serina-símil-tripsina. En los Westernblots, las bandas de 22 y de 44 kDa reaccionaron con los sueros humanos de atópicos y la anti-IgE.

Un suero ELISA positivo ≥ 0,35 PRU/mL para Ca absorbido con Ca resulta negativo en otra prueba (suero A), pero si es testificado con Gc, revela una positividad de ELISA ≥ 0,40 PRU/mL. Por el contrario, un suero B, absorbido con Gc sigue siendo positivo luego de ser retestificado con Ca, suponiendo que comparten algún péptido que desaparece en las absorciones, y que se modifica en las gelatinólisis.20-21-23-24-25-26-27-28-29-30-31-32 Discusión Los alérgenos poseen enzimas que colaboran en su patología. En los sujetos atópicos estas enzimas juegan un papel activo en la génesis de la inflamación de la mucosa afectada. Históricamente, el ácaro Dermatophagoides pteronnysinus (Voorhorst, 1964) posee una serina-proteasa entre los 25 y 30 kDa, que despliega una gran actividad en la mucosa respiratoria, incrementando la permeabilidad vascular, la liberación de citoquinas y la transmigración endotelial de las células inflamatorias.

En nuestro caso, Ca reveló una gelatinólisis entre los 45 y 66 kDa, con menor actividad en los 32 kDa y siempre a pH 6. Al emplear los inhibidores de las proteasas, se detectó que predominan las cisteína-peptidasas. El Western-blot mostró bandas en 180, 110, 65, 45 y 33 kDa, que no todas pueden ser inhibidas por el TCLK, lo cual reafirma 2 tipos de peptidasas (cisteína y serina). Por su parte, el Gc muestra una menor reactividad proteica que Ca, en especial a nivel de la DEAEcelulosa, proteólisis y gelatinólisis. Se destaca la riqueza de azúcares en ambos hongos, y las propiedades muy similares reveladas con la DEAEcelulosa. Sin embargo, el Ouchterlony, mostró reactividad cruzada entre los 2 antígenos (Ca y Gc), en especial, entre las proteínas y azúcares obtenidos por DEAE-celulosa más que por Sephadex. La taxonomía de Gc fue controversial a lo largo del tiempo. Algunos lo clasificaron como levadura (Kurtzman y Fell, 1998; Barnett, 2000), y otros como moho (Wouters, 2002).

Todas las especies del género Gc son consideradas como mohos filamentosos levaduriformes (Hoog y Smith, 2004), y están dentro del filo Ascomycota, que es la división más grande dentro del reino Fungi. Las distintas especies de ascomicetos han sido un problema para los taxónomos, pues la clasificación de los hongos se basa en la reproducción sexual, que es más conservada. Esto dificulta la de los que lo hacen solo de forma asexual. Los ascomicetos tienen una estructura reproductora, el “asca”, que posee forma de saco. Muchos ascomicetos son levaduras, vocablo que designa a los hongos unicelulares que se reproducen asexualmente por gemación o fisión binaria, pero también a hongos con micelio tabicado con ascosporas endógenas cuya reproducción puede ser de 2 tipos: asexual, por esporas exógenas (“conidios” o “conidio-esporas”), y sexual, por esporas endógenas (“ascosporas”).

El Código Internacional de Nomenclatura para algas, hongos y plantas (Greuter y Rankin Rodríguez, 2012), permite dar nombres separados para las formas asexuales (anamorfos) y las sexuales (teleomorfos), llamando “holomorfo” al hongo completo, incluyendo todas las formas anamorfas y teleomorfas. Las cepas de Gc poseen leve actividad proteolítica extracelular, pero unas pocas tienen más actividad proteolítica (Guéguen y Lenoir, 1976), especialmente las de origen quesero (Boutrou, 2006b), cuya actividad intracelular (Guéguen y Lenoir, 1976; Litthauer, 1996), sería similar a la de la quimiotripsina, situación que no se observa con Ca, y, que avala nuestros hallazgos.34-37-38-39-40

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Género y riesgo cardiovascular, características de sus variables, revisión técnico científica de un tema de vanguardia

Dres Jorge Andrés Hernández Navas,1 Juan Sebastián Therán León,2 Luis Andrés Dulcey Sarmiento,3 Jaime Alberto Gómez Ayala,4 Valentina Ochoa Castellanos,5 Valentina Hernández Navas6

1 Facultad de medicina. Médico Interno, Universidad de Santander, Bucaramanga, Colombia. 2 Facultad de medicina. Residente de medicina familiar. Universidad de Santander, Bucaramanga. 3 Médico especialista en Medicina Interna. Universidad de Mérida, Venezuela. Fellowship in Angiology and vascular Medicine European Independent Foundation. 4 Facultad de medicina. Médico especialista en medicina interna. Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia. 5 Estudiante de pregrado de fonoaudiología, Universidad de Santander, Bucaramanga, Colombia. 6 Facultad de odontología. Estudiante de pregrado. Universidad Santo Tomás, Bucaramanga, Colombia.

Resumen

A pesar de un creciente cuerpo de evidencia, las distintas contribuciones del sexo biológico y la dimensión sociocultural del género a las manifestaciones y resultados de la cardiopatía isquémica y la insuficiencia cardíaca siguen siendo desconocidas. Es necesario dilucidar el entrelazamiento de las diferencias basadas en el sexo en los mecanismos genéticos y hormonales con la dimensión compleja del género y sus diferentes componentes y determinantes, que dan como resultado diferentes fenotipos de enfermedades en mujeres y hombres. El aumento de la conciencia de los efectos del género ha dado lugar a esfuerzos para medir el género en estudios clínicos retrospectivos y prospectivos y el desarrollo de puntajes de género. Sin embargo, los efectos sinérgicos u opuestos del sexo y el género sobre las características cardiovasculares y sobre los mecanismos de la cardiopatía isquémica y la insuficiencia cardíaca aún no se han descrito sistemáticamente. En esta revisión, resumimos la evidencia contemporánea sobre los distintos efectos del sexo y el género, así como de sus interacciones sobre la enfermedad cardiovascular, analizando cómo influyen favorable o desfavorablemente en la patogenia, las manifestaciones clínicas y las respuestas al tratamiento en pacientes con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca. Aún faltan consideraciones específicas de los factores relacionados con el sexo y el género en la disforia de género o en las interacciones corazón-cerebro y su asociación con la enfermedad cardiovascular.

Palabras claves. Biología cardiovascular, enfermedades cardiovasculares, salud pública.

Gender and Cardiovascular Risk, Characteristics of its Variables, a Technical-scientific Review of a Cutting-edge Topic

Summary

Despite a growing body of evidence, the distinct contributions of biological sex and the sociocultural dimension of gender to the manifestations and outcomes of ischemic heart disease and heart failure remain unknown. There is a need to elucidate the interplay of sex differences in genetic and hormonal mechanisms with the complex dimension of gender and its different components and determinants that result in different disease phenotypes in women and men. Increasing awareness of the impact of gender has led to efforts to measure gender in retrospective and prospective clinical studies and to the development of gender scores. However, the synergistic or opposing effects of sex and gender on cardiovascular characteristics and mechanisms of ischemic heart disease and heart failure have not yet been systematically described. In this review, we summarize the current evidence on the different effects of sex and gender and their interactions on cardiovascular disease, and analyse how they favorably or unfavorably influence the pathogenesis, clinical manifestations and response to treatment in patients with ischemic heart disease or heart failure. Specific considerations of sex and gender-related factors in gender dysphoria or heart-brain interactions and their association with cardiovascular disease are still lacking.

Keywords. Cardiovascular biology, cardiovascular disease, public health.

Abreviaturas

CI: Cardiopatía isquémica.

IC: Insuficiencia cardíaca.

ECV: Enfermedad cardiovascular.

EAC: Enfermedad arterial coronaria.

GWAS: Asociación del genoma completo.

CAD: Enfermedad arterial coronaria, Variables relacionadas con el sexo y el género sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).

MACE: Eventos adversos.

SCA: Síndrome coronario agudo.

CI: Comunicación interauricular.

IC: Insuficiencia cardiaca.

MINOCA: Infarto de miocardio con arterias coronarias no obstructivas.

FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo, de rango medio (HFmrEF) o conservada (HFpEF).

Introducción

El término “medicina de género” se introdujo por primera vez a fines de la década de 1990.1 La medicina de género es el estudio de cómo las enfermedades difieren entre hombres y mujeres en términos de prevención, manifestaciones clínicas, enfoques diagnósticos y terapéuticos, pronóstico, efectos psicosociales e interacciones con el sistema de atención médica. La Organización Mundial de la Salud define la medicina de género como el estudio de cómo las diferencias socioculturales (basadas en el género) y biológicas (basadas en el sexo) influyen en la salud de un individuo.2,3 Las diferencias biológicas entre hembras y machos comprenden diferencias genéticas y diferencias en el estado hormonal. Por el contrario, el género sociocultural se refiere a normas construidas socialmente que imponen y determinan roles, relaciones y poder posicional para los individuos en una sociedad y un tiempo específicos.4 Las diferencias biológicas entre mujeres y hombres fueron el foco de la Organización para el Estudio de las Diferencias Sexuales, fundada en 2006 en los EE.UU.

La Sociedad Internacional de Medicina de Género, fundada en 2007 por Vera Regitz-Zagrosek y colegas en Berlín, Alemania, se centró en la integración del sexo biológico y el género sociocultural5 sobre la base del concepto de que el sexo y el género existen juntos en un individuo e interactúan estrechamente.6 Los fundadores de la Sociedad Internacional para la Medicina de Género utilizaron la medicina de género como sinónimo de medicina sensible al sexo y sensible al género, que comprende aspectos tanto biológicos como socioculturales. Este concepto también es compartido por el proyecto “Gendered Innovations” implementado por Londa Schiebinger en la Universidad de Stanford, EE.UU., así como por la Oficina Canadiense para la Salud de la Mujer.7-10

Ambas organizaciones proporcionaron definiciones y contribuyeron sustancialmente a una mejor comprensión de los roles del sexo biológico y el género sociocultural en la salud y la enfermedad. Sin embargo, a pesar de estos esfuerzos y acuerdos, el conocimiento de cómo el sexo biológico y el género sociocultural modifican los fenotipos de las enfermedades aún es limitado. En particular, tenemos una comprensión muy limitada del concepto de que el sexo y el género pueden ejercer efectos opuestos en los resultados de la enfermedad. Este efecto contrario puede atribuirse, al menos en parte, a la complejidad y multidimensionalidad del sexo y el género, así como a la falta de investigaciones específicas sobre su interacción. De hecho, el sexo y el género se superponen, interactúan, influyen e incluso se oponen de forma dinámica. Sin embargo, la investigación en el campo de la medicina de género ha sido criticada por la falta de definiciones claras de sexo y género y el uso arbitrario de ambos términos, lo que limita su aplicación.11 En esta revisión, nuestro objetivo es proporcionar definiciones claras y ejemplos de mecanismos relacionados con el sexo y el género en la salud y la enfermedad. Además, es importante analizar la contribución de cada una de estas dos dimensiones y sus componentes, para diseccionar los mecanismos y causalidades de las enfermedades, algo fundamental para avanzar en la investigación en medicina de género. Por lo tanto, discutimos los distintos efectos de los mecanismos relacionados con el sexo y el género en la cardiopatía isquémica (CI) y la insuficiencia cardíaca (IC) al describir los mecanismos puramente dependientes del sexo, los efectos del género y su efecto combinado en el manejo de la enfermedad, factores de riesgo y fenotipos. Finalmente, destacamos áreas actualmente inexploradas de interacción entre sexo y género, como la enfermedad cardiovascular (ECV) en personas con disforia de género.

Cuadro 1. Términos comunes utilizados en medicina de género

Sexo biológico

Cualquiera de las dos categorías principales (masculino y femenino) en las que se clasifican los seres humanos y la mayoría de las demás especies en función de sus funciones reproductivas, cromosomas sexuales, hormonas sexuales, gónadas y genitales.

Intersexual

Describe a los individuos que nacen con características sexuales biológicas, incluidos los patrones cromosómicos, las gónadas o los genitales, que no se ajustan a las nociones binarias típicas de cuerpos masculinos o femeninos.

Género

Se refiere a los roles, comportamientos, expresiones e identidades socialmente construidos de niñas, niños, mujeres, hombres y personas de género diverso. El género no es binario ni fijo. El género tiene cuatro dimensiones.

Roles de género

Normas de comportamiento que una sociedad o cultura designa como típicamente masculinas o femeninas. Identidad de género El sentido interno de sí mismo de una persona como mujer, hombre o como un género diverso.

Relaciones de género

Se refieren a cómo interactuamos o somos tratados por personas en el mundo que nos rodea sobre la base de nuestro género adscrito.

Género institucionalizado

Refleja la distribución del poder entre géneros en las instituciones políticas, educativas y sociales de la sociedad. Cisgénero Se refiere a las personas cuya identidad de género corresponde al sexo que les fue asignado al nacer.

Disforia de género

El sentimiento de incomodidad o angustia que ocurre cuando la identidad de género difiere del sexo biológico.

Transgénero

Describe a las personas con una identidad de género que no coincide con el sexo que se les asignó al nacer.

Terapia hormonal cruzada o terapia hormonal de afirmación de género

Terapia hormonal que involucra la administración de hormonas sexuales y otros medicamentos hormonales en personas transgénero o de género no conforme con el fin de alinear más estrechamente sus características sexuales secundarias con su identidad de género.

Sexo biológico en ECV

Clasificación del sexo

En la mayoría de los estudios experimentales, el sexo se define mediante un enfoque estático y binario que se basa en genes, hormonas y órganos reproductivos. En los sistemas de cultivo celular, la derivación de células de un organismo femenino o masculino o la presencia de cromosomas sexuales es decisiva para la definición de sexo. En modelos animales, los tres criterios se pueden utilizar para categorizar el sexo según el sistema binario y para excluir animales que no encajan en este sistema. En los seres humanos, sin embargo, la comprensión binaria del sexo biológico (femenino o masculino) es limitada porque los diversos grados de expresión de los genes y las hormonas que causan los fenotipos intersexuales pueden provocar un desacuerdo entre las diferentes categorizaciones (es decir, entre los cromosomas sexuales, las hormonas y los órganos genitales al nacer).

Esta limitación condujo a la inclusión de una categoría “diversa” en los certificados de nacimiento alemanes. Por lo general, la categoría “diversa” aún no se ha utilizado en estudios clínicos porque el número de personas intersexuales es bajo (< 1% de la población), la información suele ser difícil de evaluar y la investigación adecuada requeriría estudios específicos. La intersexualidad debe distinguirse claramente de la disforia de género o transgénero.

Por lo tanto, actualmente se mantiene una clasificación binaria del sexo biológico, independiente del género, en la investigación cardiovascular experimental y clínica, aunque la evidencia sólida indica que esta conceptualización es imperfecta y solo puede ser un indicador de una realidad biológica más matizada. Sin embargo, incluir una definición binaria de sexo tiene claras ventajas sobre las investigaciones ciegas al sexo que aún existen.12 Los futuros enfoques mejorados deberían aspirar a incluir información sobre los modificadores del estado sexual, como las variantes de los cromosomas sexuales en las células, el estado hormonal de las células, los modelos animales o humanos, y las condiciones ambientales.13 También se deben hacer esfuerzos para separar los efectos del sexo y el género, por ejemplo, excluyendo los efectos del género cuando se analiza el sexo.

Determinantes genéticos específicos del sexo de los fenotipos cardiovasculares

Los mecanismos genéticos son una vía de enfermedad puramente biológica en las ECV, independientemente del género. Los estudios han destacado el papel del cromosoma X en los efectos específicos del sexo en la ECV humana.13,14 Además, utilizando datos del Biobanco del Reino Unido, los investigadores han evaluado el grado en que los antecedentes genéticos contribuyen a las diferencias específicas de sexo en una gran cantidad de rasgos que están parcialmente asociados con el riesgo de ECV.15 Aproximadamente el 50% de los rasgos binarios tenían diferencias significativas en la heredabilidad genética entre los sexos, lo que indica la presencia de variantes genéticas y arquitectura genética subyacentes específicas del sexo.

La mayoría de los marcadores específicos de sexo se ubicaron en autosomas. Este estudio es un paso importante hacia la inclusión de marcadores genéticos específicos del sexo en la investigación para comprender la susceptibilidad a enfermedades en enfermedades humanas.15,16 De acuerdo con estos resultados, se han informado mecanismos genéticos ligados al sexo que podrían influir en la propensión sesgada por el sexo a la enfermedad arterial coronaria (EAC) y la fibrilación auricular.17,18 De hecho, un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) combinado con metabolómica dirigida identificó una asociación específica del sexo entre la enfermedad arterial coronaria (CAD) y la enzima mitocondrial carbamoil-fosfato sintetasa 1, lo que sugiere un nuevo objetivo potencial para enfoques de tratamiento específicos del sexo en la CAD.17

Los mecanismos subyacentes a las diferencias relacionadas con el sexo en la expresión de genes autosómicos no se comprenden por completo, pero podrían explicarse por las diferencias en los niveles de factores de transcripción que resultan de la impronta específica del sexo. En conjunto, estos estudios proporcionan pruebas convincentes de que los mecanismos genéticos resultantes de las diferencias relacionadas con el sexo en los cromosomas conducen a diferencias específicas del sexo en la expresión génica y los fenotipos de ECV.

Esteroides sexuales en ECV

Numerosos estudios han descrito los efectos de las hormonas sexuales en las células cardiovasculares, los órganos y los fenotipos de enfermedades (revisados previamente).19-21 Sin embargo, los efectos del entorno físico o sociocultural, la nutrición o el estrés (es decir, los efectos del género) no siempre fueron excluidos en estos informes. Solo unos pocos estudios que describen los efectos de los esteroides sexuales, como el estradiol y la testosterona, sobre la regulación génica en el tejido adiposo, el transcriptoma hepático y las redes génicas asociadas con la regulación metabólica, inmune y vascular han superado esta limitación al excluir los efectos ambientales.22

Los genes afectados se asociaron con rasgos de enfermedades humanas como CAD, diabetes mellitus y enfermedad inflamatoria intestinal, lo que sugiere que estos rasgos de enfermedades surgen como resultado de mecanismos biológicos. Además, se investigó la asociación entre los niveles de lípidos séricos y los esteroides sexuales en personas transgénero que recibían terapia hormonal cruzada, lo que permitió diferenciar entre los mecanismos relacionados con el sexo y los relacionados con el género.23

El estudio encontró que las mujeres cisgénero tenían niveles plasmáticos de HDL más altos y niveles plasmáticos de VLDL y LDL más bajos que los hombres cisgénero, que estas diferencias relacionadas con el sexo no eran evidentes en los niños prepúberes y que se produjo un aumento significativo en los niveles de HDL en mujeres trans. Al nacer (hombres asignados) que reciben terapia hormonal cruzada, lo que indica que las hormonas sexuales, y no el género, regulan el metabolismo de los lípidos in vivo.23 Estos datos respaldan aún más la suposición del control hormonal del metabolismo del colesterol, lo que podría contribuir al dimorfismo sexual observado en el riesgo de ECV después de la menarquia.23

Interacción específica del sexo de genes y hormonas

La creciente evidencia sugiere que las hormonas sexuales tienen diferentes acciones en las células cardiovasculares de mujeres y hombres. En consecuencia, un estudio ex vivo de muestras de miocardio obtenidas de pacientes con estenosis de la válvula aórtica en el momento de la cirugía demostró que una serie de genes en los cardiomiocitos se regulaban de manera específica según el sexo después del tratamiento con estradiol.24 Por ejemplo, MYLIP aumentó con el tratamiento con estradiol en muestras de corazón y cardiomiocitos de hombres, pero no en muestras de mujeres.24

En fibroblastos cardíacos, el tratamiento con estradiol durante 24 h resultó en una regulación negativa significativa en la expresión de colágeno I y III en ratas hembra, mientras que ambos colágenos aumentaron en fibroblastos cardíacos de ratas macho.25 La regulación del colágeno específica del sexo inducida por estradiol también se detectó en fibroblastos cardíacos humanos, lo que indica que esta regulación se conserva en todas las especies.25 En el mismo estudio, la fosforilación específica del sexo en diferentes serinas del receptor de estrógeno α y el receptor de estrógeno β y la unión de estos receptores a diferentes sitios de los promotores de los genes que codifican el colágeno I y el colágeno III causaron una  diferencia relacionada con el sexo en la respuesta fisiológica al estradiol, lo que respalda aún más el concepto de que las hormonas sexuales ejercen diferentes efectos fisiológicos en el sistema cardiovascular masculino y femenino.

Interacciones entre sexo y género en salud y enfermedad a lo largo del ciclo vital

Los cromosomas sexuales y las hormonas sexuales están activos durante todo el ciclo de vida, comenzando en las células germinales y continuando en el embrión, el feto, el niño, el adulto y el individuo anciano y enfermo. Los factores biológicos interactúan con la dimensión sociocultural del género (incluidos los atributos psicológicos, el entorno físico y social y el estilo de vida) en todas las etapas del curso de la vida. Para lograr este objetivo, varios investigadores han desarrollado instrumentos para medir influencia del género. 32,33,35-39 Los índices o puntajes de género incorporan los aspectos multidimensionales del género en una sola variable y, por lo tanto, no pueden cubrir toda la complejidad del género. Sin embargo, en estos puntajes se ha integrado una gran cantidad de atributos socioculturales que caracterizan a mujeres y hombres en las sociedades occidentales, y varios puntajes se han validado y aplicado con éxito en estudios clínicos.32,37

La primera puntuación de género utilizada en estudios clínicos sobre ECV incorporó más de 50 variables que representaban el género en una única variable continua, con un rango de 0 (género masculino) a 100 (género femenino).32,33 La implementación exitosa de esta puntuación de género en el análisis permitió a los investigadores investigar la influencia del género en los criterios de valoración clínicos en > 1000 pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) en la cohorte GENESIS-PRAXY. El estudio demostró una asociación fuerte e independiente entre el género, los factores de riesgo de ECV y los criterios de valoración clínicos.33

Los puntajes de género brindan la oportunidad de incluir el género como una variable única y continua en los modelos de regresión logística u otros enfoques estadísticos y, por lo tanto, agregan una dimensión adicional a la clasificación actualmente demasiado simplificada de ser hombre, intersexual o mujer en la investigación clínica.37,40,41 Además, la consideración de los efectos individuales relacionados con el género en los puntos finales clínicos permite la identificación de nuevos factores de riesgo de ECV para el diseño de estrategias preventivas individualizadas.39

Hasta la fecha, varios métodos están disponibles (y coexisten) para aplicar de manera confiable la perspectiva del sexo y el género a los enfoques de investigación prospectivos y retrospectivos.35,39,42–44 También existe un acuerdo general de que los individuos masculinos obtienen puntajes más bajos (tienen más características masculinas) en el puntaje de género, mientras que las mujeres obtienen puntajes más altos (tienen más características femeninas), pero ambos sexos tienen rasgos masculinos y femeninos.

Efectos relacionados con el género versus efectos relacionados con el sexo

El estudio GENESIS-PRAXY analizó el efecto de variables relacionadas con el sexo y el género sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) a largo plazo y los eventos adversos mayores (MACE) entre adultos jóvenes con SCA.38 Las mujeres tenían un peor pronóstico en general que los hombres y reportaron peores funciones físicas y mentales. Los factores relacionados con el género, como el puntaje de feminidad, el apoyo social y la responsabilidad del trabajo doméstico, tuvieron una asociación más estrecha con la CVRS que las variables basadas en el sexo.38

En un estudio adicional, los mismos autores demostraron que el sexo biológico femenino reducía el riesgo de MACE en un 50%, mientras que el sexo femenino quintuplicaba el riesgo.33 La misma puntuación de género, adaptada para el sistema social alemán, se aplicó en el estudio GendAge alemán en 1100 personas mayores.45 Las diferencias en algunas variables clínicas, como la fuerza de prensión y el síndrome metabólico, se debieron principalmente al sexo biológico, mientras que otras (nivel de presión arterial sistólica, velocidad de la onda del pulso, índice de masa corporal y depresión) podrían atribuirse predominantemente al género.

Lo que es más importante, el rendimiento cognitivo se asoció positivamente con el sexo biológico femenino, pero se asoció negativamente con el género femenino: los modelos de regresión múltiple que incluían tanto el género como el sexo como covariables competitivas revelaron un coeficiente de regresión de +2,47 para el sexo biológico y -3,58 para el género para el sexo femenino variable dependiente de rendimiento cognitivo.45 Ambos estudios muestran que cada una de estas dos variables influye en los puntos finales clínicos de una manera distinta y, a veces, incluso pueden tener efectos opuestos en los resultados, como se demostró para el rendimiento cognitivo o MACE. Nuestro grupo aplicó una puntuación de género que se basó en siete elementos socioculturales en la cohorte suiza COGEN de 3000 personas infectadas con SARS-CoV-2.46

Encontramos que los factores biológicos y relacionados con el género contribuyen de manera diferente al curso de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y deberían incluirse en los modelos de predicción de riesgo.46 La inclusión de factores relacionados con el género es de especial importancia en la era de la medicina de precisión y la inteligencia artificial porque no lograremos obtener modelos de predicción de riesgo equitativos para todos los individuos sin la consideración de variables relacionadas con el sexo y el género.47

En conjunto, estos estudios, realizados en diferentes sociedades, indican que el género depende del entorno sociocultural de la cohorte y de las variables disponibles para definir el género en esa cohorte específica. Evidencia científica sólida indica que las variables o puntajes relacionados con el género nos permiten caracterizar a las personas más allá del sexo biológico e incluso podrían revelar efectos opuestos del género y el sexo biológico en los resultados clínicos.32,33,37-39,45 Aunque la discusión sobre el método más óptimo para medir el género aún está en curso, es evidente que el género debe tenerse en cuenta en los estudios clínicos para comprender mejor el desarrollo de enfermedades humanas.

Influencia combinada del sexo y el género en las ECV

Cuidado de la salud cardiovascular Los sistemas de salud occidentales con frecuencia descuidan los determinantes socioculturales de la salud (DSCS) en las ECV.48 Factores socioculturales como el bajo nivel socioeconómico, la educación formal limitada, los niveles de estrés, la baja alfabetización en salud y el acceso limitado a la atención médica de alta calidad, algunos de los cuales están sobrerrepresentados en mujeres y son característicos del género femenino, son factores de confusión importantes cuando se comparan grupos con ECV.48 Los bajos niveles de ingresos y apoyo social, así como la falta de diversidad entre los médicos de cardiología y dentro de las cohortes de ensayos clínicos, también contribuyen a las desigualdades en la atención médica de las ECV.49

En nuestro estudio, la vejez, el nivel socioeconómico bajo y la escasa alfabetización en salud se correlacionaron con una subestimación del propio riesgo de ECV, así como con malos resultados para las mujeres.50 Estos datos enfatizan la importancia de desarrollar conceptos específicos de género en la implementación de DSCS para el manejo del paciente.48

Ejemplos de efectos específicos de género en la atención médica de las ECV incluyen retrasos persistentes en el tratamiento observados en mujeres con SCA, así como diagnósticos y tratamientos insuficientes de mujeres con ECV.50 Un análisis nacional de 450.000 pacientes con ECV en Suiza demostró que las mujeres tenían menos probabilidades de ser admitidas en una unidad de cuidados intensivos que los hombres de la misma edad, a pesar de tener una enfermedad similar o más grave.50 Aunque estas disparidades relacionadas con el género en el cuidado de la salud de las ECV se conocen desde hace décadas, permanecen esencialmente sin cambios en la medicina contemporánea y tienen un efecto desventajoso para las mujeres.50 El desarrollo de centros cardíacos específicamente para mujeres podría ayudar a mejorar esta situación, porque estas instituciones podrían implementar conceptos sensibles al género para contrarrestar la desventaja femenina en DSCS en medicina cardiovascular.50

Factores de riesgo y prevención

La mayor parte de las manifestaciones y eventos clínicos en pacientes con EAC se debe a la EAC obstructiva, que es causada principalmente por aterosclerosis y representa el 90-95% de los casos clínicos de SCA.48-50 La alta tasa de EAC obstructiva se debe en parte a una mayor acumulación de factores de riesgo ateroscleróticos en hombres que en mujeres.45-50 Además, el sexo masculino es un factor de riesgo cardiovascular más fuerte que el tabaquismo, la diabetes, los niveles elevados de lípidos plasmáticos o la hipertensión arterial.49,50

Sin embargo, un plan de manejo preventivo más estricto en hombres que en mujeres desde fines de la década de 1990, que incluye la prescripción de los medicamentos indicados y el control de los factores de riesgo, ha puesto a las mujeres en mayor riesgo de ECV.50 Las mujeres aún reciben menos terapia para sus factores de riesgo de ECV que los hombres y su protección cardiovascular es incompleta.50 Según varios estudios de prevención a gran escala, los factores de riesgo de ECV, en particular la dislipidemia, no se trataron suficientemente en las mujeres.

Más de una década después de la publicación de esos estudios, el control inferior de los niveles de colesterol LDL en las mujeres sigue siendo la principal diferencia relacionada con el sexo en el riesgo de ECV modificable, como se documenta en un estudio de atención primaria transversal a gran escala publicado en 2021. También se han descrito situaciones de infratratamiento de las mujeres en el caso de la diabetes, en particular para la prevención de ECV. Por lo tanto, los hombres parecen tener un mayor riesgo biológico de ECV, pero las mujeres aún reciben menos terapia para sus factores de riesgo de ECV que los hombres, y la prevención de ECV en las mujeres es incompleta. Durante los últimos 20 años se han identificado varios factores de riesgo de ECV específicos de las mujeres; sin embargo, aunque algunas de estas variables han sido mencionadas en guías recientes, estos factores de riesgo aún no se han incorporado en las calculadoras de riesgo de ECV más utilizadas.

Los factores de riesgo de ECV específicos de la mujer incluyen complicaciones del embarazo, terapia contra el cáncer de mama, enfermedades autoinmunes y reumáticas, depresión y estrés relacionado con el hogar. En varios estudios ha quedado demostrada la relación entre los factores reproductivos y la ECV incidente, incluso en un análisis de 2018 del Biobanco del Reino Unido que muestra que la menarquia temprana, la menopausia temprana, la edad más temprana en el primer embarazo y los antecedentes de aborto espontáneo, muerte fetal o histerectomía estuvieron asociados con un mayor riesgo de ECV más adelante en la vida, cada uno de ellos de forma independiente. Finalmente, el mayor riesgo relativo de ECV en mujeres con diabetes no se aborda adecuadamente en las guías más recientes.

Enfermedad isquémica del corazón

Las particularidades de la CI y la IC en mujeres fueron descritas en 2021 por The Lancet Women and Cardiovascular Disease Commission11 y, por tanto, no se revisarán aquí. En cambio, esta sección se enfoca en dilucidar los mecanismos relacionados con el sexo y el género en estas condiciones. La observación de que la cardiopatía isquémica (y su manifestación más conocida, la EAC) se produce de 6 a 8 años antes en los hombres que en las mujeres podría apuntar a factores biológicos que impulsan estas diferencias, como una aterosclerosis más temprana en los hombres debido a diferencias en el metabolismo de los lípidos o en las respuestas inmunitarias.

Sin embargo, las diferencias socioculturales entre hombres y mujeres también podrían influir en la epidemiología y manifestación de la EAC, dado que los factores del estilo de vida y el estrés mental son modificadores bien conocidos del riesgo cardiovascular. El infratratamiento y la mayor mortalidad en mujeres con infarto de miocardio con elevación del segmento ST, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST o angina inestable se han descrito repetidamente durante los últimos 20 años.

A pesar de la creciente concienciación sobre las desigualdades de género en el tratamiento de los pacientes con SCA en Europa, un estudio publicado en 2022 que utilizó datos a nivel nacional de cuatro países europeos confirmó que las mujeres todavía reciben las terapias recomendadas por las guías con menos frecuencia que los hombres y tienen una mortalidad más alta, que persiste después del ajuste multivariante para los factores de riesgo cardiovascular conocidos, incluida la edad. Los resultados, incluida la mortalidad, son peores entre las mujeres menores de 50 años, que tienen menos probabilidades de tener SCA que los hombres o las mujeres mayores. Aunque estas disparidades se describieron por primera vez hace 20 años en diferentes regiones geográficas, por lo general no han cambiado a lo largo del tiempo.

Podemos argumentar que la falta de conocimiento sobre la fisiopatología específica de la mujer podría contribuir a esta falta de reducción de las disparidades relacionadas con el género, dado que las mujeres tienen con mayor frecuencia SCA por causas no ateroscleróticas, lo que está menos estudiado. A diferencia de la CAD obstructiva, la CI comprende todas las manifestaciones de la enfermedad que surgen de la isquemia miocárdica tanto en mujeres como en hombres, como la disfunción microvascular (un desajuste entre la oferta y la demanda del miocardio) o la isquemia con arterias coronarias no obstructivas (INOCA) y el infarto de miocardio con arterias coronarias no obstructivas (MINOCA) resultantes de una EAC no obstructiva, que tiene una mayor prevalencia en mujeres que en hombres.

Los pacientes con INOCA informan una mala calidad de vida y síntomas recurrentes de angina, requieren ingresos hospitalarios frecuentes e intervenciones de diagnóstico, y son una carga importante para el sistema de atención médica. Aunque la fisiopatología de la INOCA no se comprende completamente, esta condición se asocia con disfunción endotelial reflejada por alteración de la vasodilatación en respuesta a adenosina, acetilcolina y nitroglicerina que afecta principalmente a la microcirculación y, por lo tanto, tiene una base biológica.

En mujeres con MINOCA, las imágenes multimodales con tomografía de coherencia óptica coronaria y resonancia magnética cardíaca identificaron posibles mecanismos de MINOCA en el 84,5% de las pacientes, de las cuales el 75,5% tenía isquemia miocárdica y el 24,5% no tenía isquemia, lo que apunta igualmente a una base biológica para esta afección. Cabe destacar que el estrés percibido también podría contribuir al desarrollo de INOCA. De hecho, el estrés mental es un factor de riesgo de ECV mayor en mujeres que en hombres, particularmente en mujeres más jóvenes, lo que probablemente se relacione con desencadenantes socioculturales.40,50 En resumen, la fisiopatología, presentación y manifestación clínica de la CI difieren entre mujeres y hombres. Como se discutió anteriormente, el género parece ser más importante que el sexo en la predicción de la CVRS o MACE a largo plazo después de un SCA.40,50 Curiosamente, el sexo y el género impulsan los resultados en direcciones opuestas: el sexo biológico femenino muestra una tendencia hacia una mejor supervivencia, mientras que el género femenino se ha asociado con resultados adversos.

Además, las mujeres siguen estando en desventaja en el desarrollo de fármacos porque siguen estando gravemente subrepresentadas en los ensayos clínicos de ECV. Por ejemplo, en estudios sobre la reutilización de la colchicina como tratamiento para la EAC, solo < 20% de los participantes eran mujeres y los autores no discutieron el hallazgo de que la reducción del riesgo fue del 33% en los hombres en comparación con el 1% en las mujeres.50

Las mujeres también tienen una desventaja en los resultados de la cirugía cardíaca. Un estudio publicado en 2004 mostró que las mujeres con CAD a menudo tienen peores resultados después de la cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria que los hombres, con factores biológicos y socioculturales identificados como causas subyacentes.47-50 La edad, la función física y las complicaciones postoperatorias fueron mediadores clave del exceso de mortalidad de las mujeres después de la cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria.45,47,50

Los investigadores concluyeron que la función física autoevaluada debe considerarse más seriamente en la evaluación del riesgo preoperatorio, particularmente en mujeres.50 En particular, como se describió anteriormente, los estudios han relacionado el peor resultado en las mujeres después de la cirugía cardíaca con interacciones médico-paciente específicas del sexo.50 En conclusión, aunque las mujeres desarrollan EAC obstructiva más tarde que los hombres, la subestimación de la fisiopatología de la CI específica de la mujer, incluidos los componentes biológicos y socioculturales, la falta de reconocimiento temprano y la falta de tratamientos específicos para la mujer aumentan el riesgo de ECV en las mujeres.

La mayor mortalidad en mujeres jóvenes con CAD que en hombres jóvenes a pesar de su menor carga de factores de riesgo ateroscleróticos refleja una desventaja de las mujeres basada en aspectos conductuales, de tratamiento o sociales, independientemente de la ventaja del sexo femenino biológico en el riesgo de ECV.

Insuficiencia cardiaca

La IC se clasifica en IC con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida (HFrEF), de rango medio (HFmrEF) o conservada (HFpEF),50 y las distribuciones específicas por sexo de estos fenotipos se han revisado previamente.48,50 Las mujeres sin cardiopatía tienen una FEVI más alta que los hombres, siendo el valor de corte más bajo de la normalidad del 61% en mujeres y del 55% en hombres.43,45,47,50 Dado que las directrices actuales de la ESC de 2021 no tienen en cuenta estas diferencias relacionadas con el sexo, las mujeres con una FEVI del 55-61% podrían clasificarse erróneamente en el fenotipo de ICFEp (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada); ICFEr (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida); ICFEi (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección intermedia). 41-50

Los corazones de pacientes femeninas con HFpEF son más pequeños y más rígidos que los corazones de pacientes masculinos con HFpEF y desarrollan con mayor frecuencia una remodelación concéntrica.42-50 En cambio, las mujeres con HFrEF tienen una adaptación más favorable del miocardio a las condiciones de estrés (con menos dilatación ventricular, menos regulación a la baja de los genes codificados mitocondrialmente y menos fibrosis) y tienen un menor riesgo de taquicardia ventricular, muerte súbita cardíaca y fibrilación auricular en comparación con los hombres.43-50 Por lo tanto, los factores relacionados con el sexo en la fisiopatología de la IC parecen ser más favorables para las mujeres. Sin embargo, las mujeres con IC tenían más probabilidades de tener una CVRS más baja, más síntomas y depresión que los hombres.41-50 La base fisiopatológica de esta diferencia relacionada con el género está poco estudiada. No obstante, los resultados clínicos en mujeres con ICFEp o ICFEr siempre han sido mejores en comparación con los de los hombres, incluso antes de que se introdujeran los moduladores neurohormonales más recientes en la terapia de la IC.44-50 Se han observado tendencias a favor de un mejor resultado en mujeres con IC con varios moduladores neurohormonales.

Los investigadores de PARAGON-HF demostraron un efecto positivo en los criterios de valoración en mujeres con HFpEF tratadas con sacubitrilo-valsartán, mientras que el compuesto no mejoró los resultados en hombres.50 Además, varios estudios retrospectivos que investigaron el efecto de los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides en los puntos finales de IC informaron tendencias hacia una mejor eficacia de este fármaco en mujeres que en hombres, lo que resultó en mejores resultados en mujeres.46,50 Desafortunadamente, a pesar de estas observaciones, faltan estudios mecánicos que expliquen estas diferencias relacionadas con el sexo y el género en el tratamiento de la IC.

En particular, aunque se ha demostrado que el inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2, empagliflozina, reduce el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización en pacientes con HFpEF, las mujeres, que predominantemente tienen HFmrEF o HFpEF, todavía tienen menos opciones de tratamiento que los hombres. Además, la creciente evidencia sugiere que las mujeres con HFrEF tienen más probabilidades de experimentar efectos adversos de los medicamentos para la IC (como la digoxina) que los hombres y su riesgo de sufrir una sobredosis con los medicamentos recomendados por las guías, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores β, es mayor que en los hombres.47,50

Esto último indica claramente que las estrategias de tratamiento farmacológico en la IC están menos adaptadas a las mujeres que a los hombres.50 En cuanto al tratamiento no farmacológico de la IC, las mujeres responden bien a la terapia de resincronización cardíaca, aparentemente mejor que los hombres, pero reciben menos dispositivos de terapia de resincronización cardíaca.32,50 Además, aunque el riesgo de una arritmia potencialmente mortal es menor en las mujeres que en los hombres, es posible que las mujeres aún reciban un tratamiento insuficiente con desfibriladores automáticos implantables porque las recomendaciones para la implantación de estos dispositivos se basan principalmente en datos derivados de poblaciones masculinas.

Del mismo modo, las mujeres con IC en etapa terminal se someten a un trasplante de corazón con menos frecuencia que los hombres, aunque obtienen beneficios similares del trasplante de corazón. De hecho, los datos de uno de los centros de trasplante de corazón más grandes de Europa indican que solo el 15,5% de los 698 pacientes con miocardiopatía dilatada que se sometieron a un trasplante de corazón entre 1995 y 2008 eran mujeres. En este estudio, las mujeres se clasificaron con mayor frecuencia con IC de clase III-IV de la NYHA y tenían una menor tolerancia al ejercicio, peor función pulmonar y peor función renal que los hombres, pero tenían diabetes con menos frecuencia. Por lo tanto, las mujeres fueron remitidas con IC más grave, pero con menos contraindicaciones relativas para el trasplante de corazón, como la diabetes. La opción del trasplante cardíaco se planteó con menor intensidad en las mujeres, especialmente en aquellas con comorbilidades.44,50 Un informe de 2022 de un centro de trasplante de corazón en el Reino Unido encontró un sesgo de género persistente con respecto a la remisión para el trasplante de corazón y el implante de dispositivos de asistencia ventricular izquierda: las mujeres representaron solo el 32% del total de remisiones y tenían menos probabilidades de recibir un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (13%).45,50

En resumen, a pesar de una biología más favorable, los factores relacionados con el género y el tratamiento perjudican los resultados en mujeres con IC en comparación con los hombres. Solo se han realizado unos pocos estudios mecánicos para las clases de IC que afectan predominantemente a las mujeres, como HFpEF. Las diferencias anatómicas y fisiopatológicas entre mujeres y hombres y entre mujeres y hombres, como los diferentes rangos normales de FEVI y las diferencias en la activación neurohormonal o en los perfiles de síntomas no se consideran suficientemente en la investigación contemporánea y las guías actuales. En consecuencia, las estrategias de tratamiento de la insuficiencia cardíaca están menos adaptadas a las mujeres y existe un sesgo persistente de derivación en contra de las mujeres con respecto a los tratamientos avanzados de la insuficiencia cardíaca.

Conclusiones

La evidencia científica indica que los factores relacionados con el sexo y el género interactúan generando diferencias en los resultados de ECV en mujeres y hombres, e incluso podrían tener efectos opuestos en las manifestaciones clínicas y los resultados. La influencia del sexo biológico en las manifestaciones de ECV favorece con frecuencia a las mujeres, como la protección relativa de la EAC obstructiva en mujeres premenopáusicas o la remodelación ventricular izquierda más favorable observada en mujeres con HFrEF en comparación con los hombres. Por el contrario, los factores relacionados con el género, incluida una mayor prevalencia de ansiedad en mujeres con ECV, una asociación más fuerte entre el estrés mental y las manifestaciones de la enfermedad en las mujeres, una comunicación más deficiente con los representantes de atención de la salud, una falta de consideración de los aspectos específicos del sexo y del género en la investigación médica de la fisiopatología, y la subrepresentación de la población femenina en el desarrollo de fármacos, afectan más negativamente a las mujeres que a los hombres.

Por lo tanto, se necesitan con urgencia estudios que investiguen la influencia de las diferencias biológicas y socioculturales entre mujeres y hombres en los resultados de ECV, y que también consideren que estas dos variables podrían conducir a los resultados en direcciones opuestas. Una mayor comprensión de estos factores dará como resultado tratamientos optimizados y una mejor atención médica para todos los pacientes. Financiación. No se recibió financiación para el desarrollo del presente estudio. Conflictos de intereses. No se declaran conflictos de intereses.

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IN MEMORIAM

Homenaje póstumo 2024 al Dr. Horacio López: Un pionero de la infectología en la Argentina

Lic Walter Mora

La Asociación Médica Argentina rinde homenaje con profundo respeto y admiración al Dr. Horacio López, que dedicó su vida profesional a la expansión y el desarrollo de la infectología en nuestro país. Fue durante largos años subdirector de nuestra revista científica y un incansable defensor de la excelencia en la atención de la salud. Su legado en la medicina es innegable y perdurable. Graduado con Diploma de Honor en la Universidad de Buenos Aires y posteriormente doctor en Medicina con una tesis sobresaliente, el Dr. López fue uno de los principales impulsores para establecer la infectología como una especialidad en la Universidad de Buenos Aires. Su compromiso con la educación lo llevó a ocupar varios cargos docentes, entre ellos profesor titular de Enfermedades Infecciosas y profesor emérito de la misma casa de estudios. Durante décadas, compartió generosamente sus conocimientos con estudiantes y profesionales, marcando profundamente a generaciones de médicos que hoy siguen sus pasos.

Además de su notable labor académica, el Dr. López fue un visionario en la defensa de la salud pública. Su trabajo en el desarrollo de estrategias para el control de enfermedades infecciosas, que incluye su rol fundamental en la creación del Centro de Enfermedades Infecciosas, Endémicas, Emergentes y Reemergentes en la UBA, demuestra su dedicación a mejorar la respuesta del sistema de salud ante los desafíos de la medicina moderna. El Dr. Horacio López será recordado no solo como un médico ejemplar y maestro generoso, sino también como un líder y pionero cuya influencia perdurará en la medicina argentina y en la vida de aquellos que tuvieron el privilegio de aprender de él. Gracias, Dr. López, por su incansable labor y por dejar un legado que continuará inspirando a muchos.

Incorporación como académico del Dr Horacio López, junto al Acad. Manuel L. Martí (Academia Nacional de Medicina).